作者简介:
余煊强（LawrenceX.Yu）博士（FDA华人，美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。在美国致力于仿制药新审评政策的研究，并且是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。兼任美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS杂志副主编等职）。
蒋文蕾，中国药科大学药物分析学士、北京医科大学药学硕士、美国俄亥俄州立大学药剂学博士，曾就职于瑞士诺华制药公司药剂开发部门，在处方前研究、注射剂和口服剂的产品设计开发，及药物传递系统等方面有着丰富的经验。此外，还兼任药学研究（PharmRes）刊物的评委等职。
美国仿制药审评以坚实的法律法规和科学依据为基础。仿制药企业合理的设计生产，仿制药批准前后严谨的资料审评，以及严格的质量标准和现场考核都保证了仿制药的产品质量。
确定仿制药品中原料药的质量后，下一步就是要确定仿制药品制剂产品的质量。仿制药审评部门会评估以下简化新药申请中的药物制剂部分（Drugproductsection）：
①制剂产品描述及组分说明；
②药品开发报告：包括确定产品质量框架、仿制药的设计开发、确定关键制剂的工艺参数、以及工艺的控制和改进；
③产品制造信息：包括生产商、批配方、工艺描述和控制、以及工艺验证和评估；
④辅料控制，包括质量标准和分析方法；
⑤制剂控制：包括质量标准、分析方法以及检验结果(尤其要注意杂质的数量和种类)；
⑥有关标准品的描述；
⑦制剂产品包装密封系统说明和质量控制；
⑧制剂产品稳定性信息,保质期和条件说明。
1.仿制药制剂的质量审评
1.1制剂产品描述及组份说明
QbR包括以下问题：制剂产品包括了哪些组成成分？每个辅料的作用是什么？是否有任何辅料的用量超过被批准的该辅料在同种给药途径下的每日 用量？仿制药制剂产品与参比药品的差异会造成疗效的差异吗？
仿制药的制剂产品必须含有与参比药品一样质量和剂量的活性药物成分，但辅料的种类及用量可以不同。辅料变化的前提是不能对药品的安全性和有效性产生不良影响。仿制药制剂辅料的每日 用量不能超过被批准的该辅料在同种给药途径下的每日 用量。
仿制药制剂产品可采用与参比药不同的设计原理。例如，参比药是骨架型缓释制剂，仿制药可以设计成包衣型缓释制剂。只要两种产品的疗效和安全性是一致的，不同的制剂设计原理是允许的。但对注射剂、眼药、耳用药品，其仿制药制剂组成成分有更为严格的要求。注射剂：除了防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂，其他辅料必须同种同量。耳用药：除了防腐剂、缓冲剂、增稠剂和渗透压调节剂，其他辅料必须同种同量。
1.2药品开发报告
仿制药厂家的目标是设计一个与参比药品等同的产品。基于FDA关于药品质量源于设计（Qualitybydesign，QbD）而非来自监测（Qualitybytestingandinspection）的国际药品生产质量管理新趋向，FDA审评员应该评估仿制药产品的设计。一旦对产品设计有了深入的了解，才能设置合理的质量标准和其它方面的要求来保证仿制药厂家有能力持续一致地生产高质量的产品。药品开发报告中的问题可用于引导审评员找到有关产品设计的信息，也给仿制药厂家绝好的机会来解释他们做了什么以及为什么这么做。
QbR包括以下问题：关于原料药和辅料：原料药的哪些理化性质会影响药物产品开发、制造、及疗效？哪些证据支持原料药和辅料的兼容性？
原料药的性质分为物理、化学、生物、和机械性质，包括颜色、气味、颗粒大小等。例如，若在处方前实验中，仿制药厂家发现一个原料药有流动性差，酸性条件下不稳定等问题。另外，此药品剂量也大，制剂含药量较高。仿制药厂家可选择合适的辅料来调节制剂处方的pH，并减少处方的吸湿性，来克服该药酸性条件下不稳定的问题。关于原料药流动性差，可选择制粒工艺来克服，以增加该产品的可生产性。
关于原料药和辅料的兼容性，仿制药审评部门一般接受常用的二元混合物（原料药与一种辅料）或原型制剂的稳定性研究。该研究可以通过实验设计的方法来进行，排除不兼容的辅料，并找出与产品质量和工艺相关的关键辅料特性、用量和级别。
关于制剂配方：药物制剂产品应具备什么样的属性？如何设计药物制剂产品来获得这些属性的？有研究过其他的制剂配方和机制吗？如何选定辅料和其等级的？制剂配方是如何 优化的？
对于药物制剂产品应具备的属性，一般是审评仿制药厂家是否在他们的产品设计中涵盖了所有目标产品质量概况应包含的元素。另外，也审评仿制药厂家怎么设计他们的产品以达到生物等效性和其他目标产品质量概况中的指标，例如释放机制的选择，关键的制剂配方和工艺的选择。如果实验设计的方法用于确认和优化配方并拟订了配方的设计空间，仿制药审评部门会评估这些提议是否合理。这些信息有助于评估产品批准后制剂配方改变，设定原料药和辅料的标准限度等。
关于制造工艺：如何选择制造工艺来制造这种药物产品？制造工艺和步骤是如何与药物产品质量相关联的？关键的工艺参数是如何确定，监督，和/或控制的？有哪些工艺放大的经验？
关于工艺的部分，审评员主要想找到两个答案：仿制药厂家的放大工艺能保证上市批次的产品质量与报批批次一致吗？仿制药厂家能持续一致的生产相同质量的产品吗？
制造工艺部分的问题按以下思路设计： ，希望把工艺选择的理由与原药性质关联起来。第二，把工艺选择与最终药物制剂产品质量关联起来，并希望鉴别关键工艺步骤。例如，一旦造粒过程被选择，应说明选择某个特定方法的理由。第三，要求仿制药厂家提供关键工艺参数确定、监督、和/或控制的信息。关键工艺参数的确定可以通过以往经验也可以是实验的结果。流程控制是否运用操作范围，被验证的可接受范围，或者设计空间，或者工艺流程分析技术等将在此讨论。此外，仿制药审评部门希望了解仿制药厂家对某些关键工艺步骤放大的经验，包括小试到中试生产的经验，仪器经销商提供的某生产设备的工艺放大因子，其它运用同一工艺的被批准产品的生产经验，以及工艺放大模型和参数分析的情况。通过对这些资料的评估，仿制药审评部门将判断仿制药厂家拟定的工艺放大计划是否可行，哪些上市批次生产中的操作参数必须改变或者不变以保证产品质量的稳定。
关于产品包装：为了确保产品性能，有哪些具体的包装属性是必须具备的？
关于产品包装部分，一般将审评哪些是包装需要的特性，包括成分、适合性（保护产品，兼容性，功效）和安全性。
1.3产品制造信息
QbR包括以下问题：谁生产药物制剂产品？药物制剂产品制造过程中有哪些步骤？报批批次每个主要步骤的产率是多少？报批批次和上市批次配方是否准确地反映了药物制剂产品的成分？如果不是，区别在哪里？有何理由？用哪些工艺流程检验和控制来确保每一个步骤是成功的？上市批次和报批批次的规模相差多大？在不同生产规模时使用的设备是否有相同的设计操作原则？在拟定的工艺放大计划中，操作参数将做什么的调整才能确保产品符合所有的流程和最终产品的质量标准？有什么证据支持这一工艺可以放大到上市规模？
在药品开发报告中的制造工艺部分，审评者评估仿制药厂家对药物制剂产品制造工艺的了解；在产品制造信息部分，审评者评估具体的仿制药厂家所承诺的药物制剂产品的制造工艺。
仿制药制剂可以采取与参比药不同的工艺线路。审评者会评估生产企业提供的制剂工艺及线路、流程控制和终点控制参数、每个步骤的产率、申报批次（exhibitbatch）和上市批次(北京中科医院曝光哪里治疗白癜风专业
